Dr. Miguel Perales is a medical oncologist at Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, named the best U.S. facility for cancer care in 2014-15. This member of ImmunID's medical advisory board focuses both his clinical practice and research on hematopoietic stem cell transplantation and on the reconstitution of the immune system in patients with lymphomas and leukemias. He shares with us his insights into immune reconstitution and what it can teach us about tumor immunity.
An expert in hematopoietic stem cell transplantation at the Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) in New York, Dr. Perales likes to highlight how some of the links between immunity and curing cancer were discovered: "One of the first observations on the importance of the immune system in the fight against cancer was in blood cancers, including myelomas and lymphomas. In the 1990s-2000s, a correlation was shown between the risk relapse and the level of immune reconstitution 15 and 30 days after an autologous transplant, indicated by a lymphopenia (a low number of lymphocytes) [1]. The same observation was made outside the context of transplantation and in other cancers, including solid tumors, like breast cancer." Since then, many doctors have sought to take advantage of the immune system to optimize the treatment of, or even cure, cancer. ImmunID is pursuing the same quest with its immune companion tests.
Post-transplant immune reconstitution: "replaying" the development of the immune system
Progress in the field of transplantation goes hand in hand with the knowledge and understanding of the immune system. Efforts to avoid a major risk in stem cell transplants, graft-versus-host disease (GVHD), in which MSK is one of the pioneers, have greatly advanced our understanding of the immune reconstitution. Dr. Perales explains: "GVHD is caused by the presence of T lymphocytes from the donor. Rather than using immunosuppressive agents (cyclosporin, for example) to avoid GVHD, we have developed a method for ex-vivo depletion of T cells. The results are exciting: the overall risk of GVHD has dropped from 40-50% to 10-15%, and the risk of severe GVHD has decreased from 10-15% to 5% [2-4]. However, this approach also has its weaknesses, including the lengthening of the period before which normal immunity is restored, which increases to 12-18 months after T cell depletion, compared to 9-12 months for the conventional treatment. A randomized trial will start in late 2014 to help us assess the advantages and disadvantages of various anti-GVHD approaches, particularly in terms of infectious risk, a major problem encountered by transplantation physicians."
This approach has also helped Dr. Perales and his colleagues explore immune reconstitution. "Patients transplanted with T cell depletion are effectively developing their immune system from the stem cells, thus in a way "replaying" what occurs during the pre and post natal period. By comparing what is happening in adults and children, my colleague Trudy Small has shown that the population of T lymphocytes is reconstituted more slowly in adults [5]. This slowdown is explained by the age-related loss of thymus activity. This phenomenon is part of the aging of the immune system, called immunosenescence [6]. However, immunosenescence is not a complete deal-breaker, and MSK doctors today successfully perform transplants on patients up to 70-80 years old. If we are able to correct these defects in immune reconstitution, including that of the diversity of the immune repertoire, we will be able to further improve patient survival and quality of life," commented the clinician.
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L'immuno-reconstitution : quand l'immunité aide à soigner le cancer
Le Dr Miguel Perales est médecin oncologue au Memorial Sloan Kettering Cancer Center de New York, désigné le meilleur établissement américain pour les soins du cancer en 2014-15. Au lit du malade, comme en recherche, ce membre du conseil scientifique d'ImmunID s'intéresse à la greffe de cellules souches et à la reconstitution du système immunitaire chez les patients atteints de lymphomes et de leucémies. Il nous fait découvrir la reconstitution immunitaire et ce qu'elle nous apprend sur l'immunité.
Expert en greffe de cellules souches hématopoïétiques au centre anti-cancéreux new-yorkais Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), le Dr Perales aime rappeler comment certains des liens entre l'immunité et la guérison du cancer ont été découverts : « Une des premières observations sur l'importance du système immunitaire dans la lutte contre le cancer vient des cancers du sang, y compris les myélomes et les lymphomes. Dans les années 1990-2000 une corrélation a été démontrée entre la rechute et une reconstitution incomplète de l'immunité 15 et 30 jours après l'autogreffe, manifestée par une lymphopénie (faible nombre de lymphocytes) [1]. Le même constat a été fait en dehors du contexte de greffe et sur d'autres cancers, y compris des tumeurs solides, comme le cancer du sein. » Depuis, de nombreux médecins cherchent à tirer profit du système immunitaire pour optimiser le traitement de leurs patients, voire les guérir. ImmunID poursuit la même quête avec ses tests compagnons immunitaires.
La reconstitution immunitaire post-greffe : le « replay » de la naissance du système immunitaire
Les progrès des greffes vont de pair avec ceux de la connaissance, et de la maîtrise, du système immunitaire. C'est ainsi que les efforts pour éviter un danger majeur de la greffe, la réaction du greffon contre l'hôte (graft-versus-host disease, GVHD), dont le MSK est un des pionniers, ont fait considérablement avancer la compréhension de la reconstitution immunitaire. Le Dr Perales explique : « La GVHD est liée à la présence des lymphocytes T. Plutôt que de recourir à une immunosuppression médicamenteuse (par cyclosporine, par exemple) pour éviter la GVHD, nous avons développé la déplétion pré-greffe de cellules T. Les résultats sont très significatifs : le risque général de GVHD chute de 40-50% à 10-15%, et celui de la GVHD sévère passe de 10-15% à 5% [2-4]. Cette approche a cependant aussi des faiblesses, notamment le rallongement du retour à une immunité normale, qui passe à 12-18 mois après la déplétion T, contre 9 à 12 mois pour le traitement classique. Un essai randomisé démarre fin 2014 pour nous aider à faire le point sur les avantages et les inconvénients des diverses approches anti-GVHD, et notamment sur le risque infectieux, un problème majeur rencontré par les médecins greffeurs. »
Cette approche a aidé le Dr Perales et ses collègues à explorer la reconstitution immunitaire. « Les patients traités par déplétion T relancent leur système immunitaire à partir de cellules souches, une sorte de « replay » de ce qu'il se produit en période pré et post natale. En comparant ce qu'il se passe chez les adultes et les enfants, ma collègue Trudy Small a montré que la population de lymphocytes T se reconstitue plus lentement chez l'adulte [5]. Ce ralentissement s'explique par la perte de l'activité du thymus liée à l’âge, faisant partie du vieillissement immunitaire, appelé immunosénescence [6]. Cependant, l'immunosénescence n'est pas un frein absolu, et le MSK greffe aujourd'hui avec succès les patients jusqu'à 70-80 ans. Si nous arrivions à corriger ces problèmes de reconstitution immunitaire, dont la diversité du répertoire, nous pourrions encore améliorer leur survie et qualité de vie. » commente le clinicien.
*Blog ImmunID : Immunotherapy: going all out in the fight against cancer / L’immunothérapie contre le cancer : toutes voiles déployées
Authors / Auteurs : Dr Aleksandra Bogdanovic-Guillon, Dr Nicolas Pasqual
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Immunity Science MSK
[1] Early lymphocyte recovery predicts superior survival after autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple myeloma or non- Hodgkin lymphoma. Blood 2001, Porrata L et al.
[2] Low risk of chronic graft-versus-host disease and relapse associated with T cell-depleted peripheral blood stem cell transplantation for acute myelogenous leukemia in first remission: results of the blood and marrow transplant clinical trials network prot. Biol Blood Marrow Transplant 2011, Devine S. et al.
[3] Ex Vivo T Cell Depleted versus Unmodified Allografts in Patients with Acute Myeloid Leukemia in First Complete Remission. Biol Blood Marrow Transplant 2013., Bayraktar U. D et al.
[4] Comparative outcomes of donor graft CD34+ selection and immune suppressive therapy as graft-versus-host disease prophylaxis for patients with acute myeloid leukemia in complete remission undergoing HLA-matched sibling allogeneic hematopoietic cell transpl. J Clin Oncol 2012, Pasquini M et al.
[5] Comparison of immune reconstitution after unrelated and related T-cell-depleted bone marrow transplantation: effect of patient age and donor leukocyte infusions Blood 1999, Small T.N. Et al.
[6] Direct evidence for new T-cell generation by patients after either T-cell-depleted or unmodified allogeneic hematopoietic stem cell transplantations. Blood 2002, Lewin S.R. Et al.
